Selecția policlonală a mutațiilor punctelor de control imunitar în autoimunitatea tiroidiană

Potrivit nature.com, un studiu recent investighează modul în care mutațiile în genele de reglementare imunitară pot permite limfocitelor auto-reactive să evite mecanismele de toleranță. Cercetarea a identificat multe clone de celule B care au suferit mutații în genele cheie de control imunitar, oferind noi perspective asupra bolilor autoimune.

👉 Mecanisme de evitare a toleranței imune în boli autoimune

Sistemul nostru imunitar conține multiple puncte de control pentru a preveni activarea limfocitelor auto-reactive. Modul în care unele limfocite scapă acestor constrângeri pentru a provoca boli autoimune rămâne încă prost înțeles. O ipoteză de lungă durată sugerează că mutațiile somatice în genele de reglementare imunitară pot permite limfocitelor auto-reactive să eludeze punctele de control ale toleranței, dar testarea acestei ipoteze a fost dificilă din cauza limitărilor tehnice.

👉 Metode avansate identifică mutații specifice în celulele B

Aici, folosim secvențierea întregului exom și protocolul de secvențiere ADN NanoSeq, o metodă de secvențiere a moleculelor unice precisă, pentru a căuta comprehensiv mutațiile conducătoare în boala tiroidiană autoimună. Aceasta a dezvăluit numeroase clone de celule B care au dobândit convergent mutații de pierdere a funcției în genele cheie de control imunitar TNFRSF14 (HVEM) și CD274 (PD-L1), precum și mutații mai puțin frecvente în alte gene imunologice.

În biopsiile inflamate, am detectat zeci până la sute de clone independente mutate ale punctelor de control imunitar. Microdisecția cu laser, secvențierea metilării, transcriptomica spațială, imunostainingul, secvențierea ADN-ului din nucleul unic și sinteza anticorpilor au localizat aceste mutații la celulele B, au confirmat că unele sunt auto-reactive și au identificat clone cu multiple mutații. Am descoperit o pierdere bialelică extinsă a TNFRSF14 și clone cu până la 4-6 mutații conducătoare.

Deși fiecare clonă reprezintă o mică fracție din celule (de obicei <1%), multitudinea clonelor mutate din fiecare donator a constituit o fracție substanțială a celulelor B care au purtat mutații conducătoare. Rezultatele noastre susțin ipoteza că mutațiile somatice în limfocitele autoimune pot permite acestora să scape constrângerilor de toleranță printr-o cascadă policlonală a evoluției somatice, oferind noi perspective asupra bazei moleculare a bolilor autoimune.